Mito-CAR-T: Supervivencia Celular

Un equipo de científicos chilenos ha logrado un avance significativo en la inmunoterapia contra el cáncer. Se ha desarrollado una innovadora técnica de transferencia mitocondrial, denominada Mitocepción. Esta mejora las capacidades de las células T y CAR-T, tanto naturales como artificiales. Las mitocondrias, orgánulos productores de energía celular, son transferidas desde células madre mesenquimales. Esto resulta en un aumento notable de la supervivencia celular y la capacidad de combate contra el cáncer. Según el investigador Maroun Khoury, “Es como transformar un sedán estándar en un coche de carreras”. Las células tratadas, llamadas ‘Mito-CAR-T’, consiguen una mayor supervivencia. Están equipadas para un rendimiento máximo. Esto les permite ejecutar un ataque más eficiente contra células cancerosas. El estudio, publicado en la revista indexada Journal of Translational Medicine, destaca el impacto de la Mitocepción en la resistencia a la apoptosis. La investigación científica revela que la transferencia mitocondrial previene el colapso del potencial de membrana mitocondrial. Además, aumenta la expresión de genes antiapoptóticos como BCL2 y BARD1. Esta metodología no solo optimiza la eficacia de la terapia CAR-T, sino que también podría superar las limitaciones de tratamientos actuales. El hallazgo se basa en la manipulación de los linfocitos, modificándolos genéticamente. Estos expresan un antígeno que reconoce un tipo tumoral específico. La academia celebra este avance en la biología celular y la oncología, que podría llevar a tratamientos para el cáncer de sangre más duraderos y eficaces. El Dr. Khoury afirma: “Básicamente, estamos enseñando trucos nuevos a las células viejas. Al aumentar su producción de energía, estamos dando a estas células T una mejor oportunidad de sobrevivir y superar a sus oponentes de cáncer”.

El estudio pionero en terapia celular que mejora la inmunoterapia contra el cáncer es liderado por el Dr. Maroun Khoury, director del Centro de excelencia IMPACT de la Universidad de los Andes. El equipo de investigación incluye a científicos chilenos y cuenta con la colaboración del Instituto Nacional del Cáncer (INCA) de Brasil. El trabajo se enfoca en las células T y células CAR-T, defensores naturales y artificiales del cuerpo contra el cáncer. El Dr. Khoury explica que el objetivo es dar a las células inmunitarias una "supercarga mitocondrial". Angela C. Court, Eliseo Parra-Crisóstomo y Pablo Castro-Córdova contribuyeron por igual a este trabajo. La Dra. Luiza Abdo, Emmanuel Arthur Albuquerque Aragão, Rocío Lorca, Dr. Fernando Figueroa Elizalde y el Dr. Martín Hernán Bonamino también son parte del equipo. Los científicos buscan potenciar la capacidad de las células T para atacar las células tumorales. "Estas células llamadas Mito-CAR-T no sólo consiguen una mayor supervivencia, sino que están equipadas para un rendimiento máximo", detalla Khoury. Se pretende mejorar la persistencia y eficacia de la terapia CAR-T.

La innovadora investigación en inmunoterapia y terapia celular, que busca mejorar las células T y células CAR-T, se llevó a cabo principalmente en laboratorios de Chile. Específicamente, el Centro de excelencia IMPACT de la Universidad de los Andes, en Santiago, fue un lugar clave para este desarrollo. El equipo liderado por el Dr. Maroun Khoury realizó experimentos de transferencia mitocondrial para potenciar las células inmunitarias. Los estudios se realizaron en colaboración con el Instituto Nacional del Cáncer (INCA) de Brasil. El trabajo involucró la manipulación de células madre mesenquimales para transferir mitocondrias a las células T, tanto naturales como modificadas. Los resultados de la investigación se obtuvieron tras analizar células modificadas genéticamente en laboratorios de grado clínico. Este proceso buscó mejorar la capacidad de estas células para combatir las células tumorales. Los ensayos incluyeron el uso de la técnica de mitocepción, la cual permite el traspaso artificial de mitocondrias aisladas. El estudio destaca cómo la transferencia mitocondrial puede mejorar la supervivencia de las células.

La investigación pionera, liderada por científicos chilenos, que une ciencia ficción y realidad, fue publicada recientemente en la revista científica Journal of Translational Medicine. El estudio, realizado en colaboración con el Instituto Nacional del Cáncer (INCA) de Brasil, destaca la innovadora técnica de transferencia mitocondrial para mejorar las células T, tanto naturales como diseñadas. Este avance se enfoca en optimizar las células CAR-T, las cuales son modificadas para atacar específicamente las células cancerosas. La terapia CAR-T ha sido aprobada desde 2017 en Estados Unidos y ha tratado a más de 50,000 pacientes con diversos cánceres de sangre, pero presenta limitaciones como toxicidad, ineficacia en tumores sólidos, y baja persistencia. Los experimentos fueron realizados utilizando células de donantes sanos, entre 25 y 45 años, con buena salud general. El estudio se centra en la manipulación ex vivo de células T, mejorándolas en un laboratorio de grado clínico y reintroduciéndolas al paciente.

La importancia de este estudio radica en su potencial para superar limitaciones clave de la terapia CAR-T, como la corta vida útil de las células T modificadas y su susceptibilidad a la apoptosis. La transferencia mitocondrial desde células madre mesenquimales a las células T, incrementa significativamente su supervivencia y capacidad para combatir el cáncer. Este método, denominado Mito-CAR-T, mejora la eficacia de las células inmunitarias modificadas, permitiendo ataques más eficientes contra las células cancerosas. El avance aborda también la problemática de la manipulación en la fabricación de las células CAR-T, que puede provocar su agotamiento, reduciendo así su eficacia. Al optimizar las tasas de supervivencia de estas células, se podrían desarrollar tratamientos más duraderos y eficaces contra el cáncer. Además, este tratamiento no depende de importaciones, ya que requiere la materia prima del propio paciente. Este enfoque innovador, podría revolucionar la inmunoterapia del cáncer, especialmente en pacientes con estados avanzados de la enfermedad.

El objetivo principal de esta investigación es mejorar la terapia celular contra el cáncer, específicamente a través de la optimización de las células T y CAR-T. La técnica de transferencia mitocondrial busca dotar a estas células de una "supercarga" de energía, incrementando su capacidad para combatir tumores. El estudio pretende superar las limitaciones actuales de las terapias CAR-T, como la baja persistencia y la susceptibilidad a la apoptosis de las células modificadas. Al aumentar la supervivencia de las células T, se busca generar tratamientos más eficaces y duraderos. El propósito final es probar esta estrategia en modelos clínicos, y comprender el mecanismo de acción para mejorar aún más el potencial de estas células. Además, la investigación busca optimizar la producción de células CAR-T mediante métodos sin virus, como el transposón PiggyBac. Al reducir la toxicidad y mejorar la eficacia, este enfoque podría llevar a tratamientos más accesibles y efectivos contra diversos tipos de cáncer.

La investigación se llevó a cabo mediante un proceso que involucra la transferencia artificial de mitocondrias (MitoT) desde células madre mesenquimales de cordón umbilical a linfocitos T, tanto naturales como modificados genéticamente. Inicialmente, se aislaron y purificaron las mitocondrias de las células madre mesenquimales. Luego, estas mitocondrias se incubaron con los linfocitos T. Para inducir la apoptosis, las células fueron tratadas con estaurosporina (STS). La viabilidad celular se evaluó mediante ensayos de anexina V/7AAD y TUNEL, analizando la población de células T CD3+. Los cambios en los reguladores apoptóticos se examinaron mediante citometría de flujo, western blot y qRT-PCR. Además, se evaluó el efecto de MitoT en la apoptosis de las células CAR-T en respuesta a la electroporación con un vector basado en transposones no viral (PiggyBac). Se utilizó un enfoque libre de células (mitocepción) para transferir las mitocondrias aisladas, buscando un impacto inmunorregulador sin interferencias de otros mecanismos. Este método permitió observar que las células T que recibían mitocondrias mostraban mayor resistencia a la apoptosis. Los datos de secuenciación de ARN (RNA-Seq) revelaron cambios en la expresión génica relacionados con la apoptosis y la respuesta a estímulos en las células T.

Investigadores chilenos lideran una innovadora terapia contra el cáncer, mejorando células T y CAR-T con una sobrecarga mitocondrial. El científico Maroun Khoury, director del Centro de Excelencia IMPACT, destaca que la transferencia de mitocondrias desde células madre mesenquimales a células T aumenta su supervivencia y capacidad para combatir el cáncer. Estas células llamadas ‘Mito-CAR-T’ no sólo consiguen una mayor supervivencia, sino que están equipadas para un rendimiento máximo, lo que les permite ejecutar un ataque más eficiente contra las células cancerosas. Este avance aborda la limitación de la corta vida útil de las células T modificadas, un problema en la terapia CAR-T. El estudio muestra cómo la transferencia mitocondrial mejora tanto células T naturales como diseñadas, impulsando la inmunoterapia contra el cáncer. La manipulación en la fabricación puede agotar las células, pero con mejoras mitocondriales, se podrían lograr tratamientos más duraderos y efectivos contra el cáncer. Este tratamiento, aún no disponible en Chile, depende del tipo de cáncer y cada paciente. El éxito del tratamiento varía entre un 35% y 80% según el tipo y avance del cáncer.

El equipo de investigación, tras el avance en la terapia CAR-T, se enfoca en modelos clínicos para probar esta estrategia. El objetivo es entender el mecanismo de acción de la transferencia mitocondrial para potenciar las células T. El estudio busca mejorar el potencial de estas células para la inmunoterapia contra el cáncer. Los investigadores buscan replicar los resultados en ensayos con pacientes, analizando cómo la terapia Mito-CAR-T afecta la supervivencia de las células y la respuesta inmune. También se exploran los efectos adversos como la neurotoxicidad y la tormenta citoquímica para mejorar la seguridad del tratamiento. Maroun Khoury señala la importancia de entender la eficacia de este tratamiento que, aunque prometedor, tiene una tasa de éxito que varía según el tipo de cáncer y el avance del paciente. El tratamiento actual con células CAR-T, aunque aprobado en otros países, tiene limitaciones en cuanto a toxicidad e ineficacia en tumores sólidos. Por ello, es fundamental investigar las posibilidades de la transferencia mitocondrial para aumentar la persistencia de las células y superar estas limitaciones. Khoury afirma: “Es decir, hacer más investigación y traer el tratamiento que hoy existe en China, existe en Brasil por ejemplo, pero recién se están haciendo investigaciones académicas allá”. Los investigadores también validarán el efecto antiapoptótico de la transferencia mitocondrial en células CAR-T electroporadas con el vector no viral PiggyBac. Futuros estudios se enfocarán en modelos animales humanizados para confirmar la mejora en la terapia y reducir los efectos secundarios.

Este estudio presenta un modelo para evaluar el efecto protector de la transferencia mitocondrial en diversos tipos celulares, mostrando una ventaja de supervivencia en células T y CAR-T. Los resultados indican que la transferencia mitocondrial desde células madre mesenquimales regula la apoptosis de células T a través de una vía dependiente de BCL2-BARD1. Esto impacta en la supervivencia de los linfocitos T. La terapia Mito-CAR-T ofrece una vía para potenciar los efectos terapéuticos de la transferencia adoptiva de células T no modificadas, o protocolos sin virus para generar células CAR-T. La investigación destaca que la transferencia mitocondrial reduce la apoptosis inducida por la electroporación en células CAR-T, mejorando su aptitud metabólica y resistencia al estrés ambiental. El estudio muestra que la transferencia mitocondrial previene la despolarización de la membrana mitocondrial y la activación de la caspasa-3, mecanismos clave en la apoptosis. Además, se observa un aumento en la expresión del gen antiapoptótico Bcl-2 en células T que reciben mitocondrias. La capacidad de la transferencia mitocondrial para prevenir la apoptosis en células T y CAR-T sugiere una aplicación terapéutica para mejorar la eficacia y longevidad de las terapias basadas en células CAR-T. Los autores señalan que, aunque se observó una tendencia al aumento de la actividad citotóxica, es necesario seguir investigando la capacidad antitumoral y la persistencia de las células Mito-CAR-T en modelos animales humanizados. Los hallazgos amplían la perspectiva de las terapias basadas en orgánulos en condiciones inmunitarias, donde la regulación de la apoptosis y la supervivencia celular está disminuida. Los investigadores concluyen que la transferencia mitocondrial podría potenciar los efectos terapéuticos de la inmunoterapia contra el cáncer, abordando así una de las principales limitaciones de las terapias CAR-T, que es la corta vida útil de las células T modificadas en los pacientes. Como reflexión final, los autores sugieren que la manipulación de las mitocondrias abre nuevas vías para mejorar las terapias celulares contra el cáncer, y recuerdan que es fundamental comprender los mecanismos subyacentes para poder aplicar estas estrategias de manera efectiva y segura.

EQUIPO DE INVESTIGADORES